NHIỄM VIRUT VIÊM GAN B KHI NÀO CẦN DÙNG THUỐC?

Nhiễm virut viêm gan B Khi nào cần dùng thuốc?

Mô hình cấu trúc virus viêm gan B

             Viêm gan virus B là một gánh nặng y tế cho toàn thế giới cả về số lượng người bị nhiễm và tử vong cũng như tốn kém về kinh tế cho việc chăm sóc điều trị. Việt nam là một trong vài nước có tỷ lệ bị nhiễm HBV cao vào bậc nhất của thế giới. Trong khoảng 5 năm trở lại đây, chúng ta có thêm nhiều thuốc chữa viêm gan siêu vi B mạn. Bên cạnh đó cũng xuất hiện sự kháng thuốc, xuất hiện nhiều chủng kháng thuốc đột biến gen... nên phương pháp điều trị, dùng thuốc, chăm sóc có một số thay đổi...

             Thực tế, đứng trước một người bị nhiễm virus viêm gan B (HBV) nhiều thầy thuốc băn khoăn không biết nên dùng thuốc hay không. Nếu dùng thì dùng như thế nào? Tại sao lại phải đặt vấn đề: khi nào thì cần dùng thuốc kháng virus khi bị nhiễm virus viêm gan B? Các thuốc kháng virus viêm gan B có độc tính, phải dùng kéo dài ít nhất 1 năm hoặc hơn, tuy nhiên hiệu quả không đạt như mong muốn, giá thành còn khá đắt. Vì vậy cần cân nhắc giữa lợi ích và bất lợi để lựa chọn.

              Hướng dẫn sau đây sẽ giúp chúng ta định hướng được cách sử trí đối với một trường hợp nhiễm virus viêm gan B. Hướng dẫn dưới đây được chúng tôi xây dựng dựa trên bản đồng thuận về xử lý, điều trị viêm gan virus B của Hội Gan Mật Việt Nam (12/9/2013)

1. Khi nào cần dùng thuốc kháng virus viêm gan B

Có 4 trường hợp:

1.1. Trường hợp 1:

+ Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus. 

+ Có kháng nguyên nội sinh HBeAg (+) chứng tỏ virus đang sinh sôi.

+ HBVDNA > 2x10³ IU/ml.

+ Có dấu hiệu lâm sàng viêm gan B rõ: vàng mắt, vàng da, mệt mỏi chán ăn; enzym gan  ALT-alanin aminotranferase tăng (bình thường ALT= 40U/L, khi bị bệnh ALT tăng gấp 2 lần trở lên).

Đây là trường hợp  cần phải  dùng thuốc.

1.2. Trường hợp 2:

+ Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus.

+ Kháng nguyên nội sinh HBeAg(-) chứng tỏ không có dấu hiệu virus sinh sôi.

+ HBVDNA < 2x10³ IU/ml. 

+ Không có dấu hiệu lâm sàng rõ, enzym ALT trong giới hạn bình thường (hoặc tăng dưới 2 lần bình thường).

         Đây là trường hợp người lành mang mầm bệnh, không dùng thuốc.

1.3. Trường hợp 3:

+ Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus.

+ Kháng nguyên nội sinh HBeAg(+) chứng tỏ virus đang sinh sôi.

+ Không có dấu hiệu lâm sàng, enzym ALT trong giới hạn bình thường (hoặc tăng dưới 2 lần bình thường).

+ HBVDNA < 2x10³ IU/ml.

               Đây là trường hợp người "dung nạp được miễn dịch" cũng chưa cần dùng thuốc. Nhưng trường hợp này có nguy cơ cao, virus có thể tái kích hoạt gây bệnh nên cần theo dõi, nếu thấy xuất hiện các biểu hiện lâm sàng thì khám ngay để kịp thời dùng thuốc.

1.4. Trường hợp 4:

+ Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus.

+ Kháng nguyên nội sinh HBeAg (-) chứng tỏ không có dấu hiệu virus sinh sôi.

+ Có dấu hiệu lâm sàng (vàng mắt, vàng da, mệt mỏi chán ăn; enzym gan  ALT-alanin aminotranferase tăng. Bình thường ALT= 40U/L, khi bị bệnh ALT tăng gấp 2 lần trở lên).

+ HBVDNA < 2x10³ IU/ml.

               Đây là trường hợp người bệnh đã từng bị viêm gan B mạn, virus từng kích hoạt âm thầm, sau đó ngừng kích hoạt gọi là người viêm gan B không hoạt tính; chưa cần dùng thuốc (vì virus chưa tái sinh sôi, chưa thực sự tái kích hoạt, dùng sẽ không có lợi). Tuy nhiên phải theo dõi chặt chẽ: khám lâm sàng, xét nghiệm định kỳ, khi cần thiết phải can thiệp ngay.

  Bảng 1. Chỉ định dùng thuốc kháng virus viêm gan B

tt	HBsAg	HBeAg	HBVDNA (IU/ml)	Lâm sàng	Điều trị kháng VR
1	+	+	> 2x103	+	Cần dùng thuốc (Pha 2 thải loại miễn dịch hoặc virus tái hoạt  thể HBeAg+)
2	+	-	<2x103	-	Không cần dùng thuốc (Pha 3 HBV ko hoạt động)
3	+	+	<2x103	-	Theo dõi, Ko dùng thuốc (Pha 1 dung nạp miễn dịch)
4	+	-	<2x103	+	Theo dõi, Ko dùng thuốc (virus tái hoạt  thể HBeAg-)

2. Các loại thuốc điều trị virus viêm gan B mạn

2.1. Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch

- Interferon alpha: 

+ Liều: Với bệnh nhân người châu Á với liều dùng 5MU đến 6MU x 3/tuần

+ Có hiệu năng tăng cường khả năng miễn dịch, ngoài ra còn kháng virus Thuốc bị thủy phân ở đường tiêu hóa nên chỉ dùng đường tiêm.  Khi dùng, một số người bệnh có thể gặp các triệu chứng như sốt, rụng tóc, mệt... Tuy nhiên, giá thành của thuốc còn cao, lại phải dùng lâu dài nên nhiều trường hợp không có điều kiện. Vì thế, thuốc tuy rất tốt nhưng ít người bệnh lựa chọn.

- Pegylated Interferon ( P.IFN):

+ Liều: 180ug/ tuần x 48 tuần có hoặc không kèm với Lamivudine

+ P.IFN là IFN được gắn thêm một gốc Poly Ethylene Glycol làm cho thời gian bán hủy của IFN và hoạt tính sinh học của nó trong cơ thể được kéo dài và nồng độ thuốc ổn định nên chỉ cần tiêm thuốc mỗi tuần 1 lần mà hiệu quả cao hơn IFN chuẩn khoảng 50%

            Những phản ứng không mong muốn có thể xẩy ra khi điều trị với IFN/P.IFN

Thuốc IFN nói chung là nhóm thuốc khi tiêm cho bệnh nhân có nhiều phản ứng không mong muốn. Tuy nhiên  các phản ứng này xẩy ra ở bệnh nhân VGV B có tỷ lệ và cường độ thấp hơn so với khi điều trị ở bệnh nhân VGV C. Chỉ khoảng <10% bệnh nhân phải ngưng điều trị do phản ứng với thuốc mà các biện pháp thay đổi liều tiêm, thêm thuốc hỗ trợ vv.. không mang lại kết quả. Các phản ứng này bao gồm: hội chứng giả cúm, chán ăn, sụt cân, da khô, rụng tóc, ngứa, ho vv… Bệnh nhân nhận biết được và các tác động của thuốc lên tủy xương và tế bào máu thì nhận biết qua xét nghiệm như giảm bạch cầu đa nhân, giảm tiểu cầu (thường liên quan với IFN/P.IFN) và giảm hồng cầu, hemoglobin (thường liên quan với Ribaverin). Các bệnh nhân xơ gan thường có rối loạn về huyết học nhiều hơn và nặng hơn.

2.2. nhóm Nucleos/tides (Nucs)

2.2.1. Lamivudin: viên 100mg, 150mg

- Liều:

+ Người lớn: mỗi lần uống 1 viên, ngày uống 1 lần.

+ Trẻ em trên 12 tuổi: 3 mg/kg/ngày (tối đa 100 mg/ngày) tương ứng với liều duy nhất 100 mg/ngày ở người lớn. Không cần thiết phải điều chỉnh liều ở thanh niên và trẻ em trên 12 tuổi

- Có hiệu năng kháng virut. Khi dùng đủ liệu trình thì dấu hiệu lâm sàng mất đi, ALT trở về bình thường, lượng virus (HBVDNA) giảm, hình ảnh mô học gan cải thiện. Thời gian đạt được mục tiêu này lệ thuộc vào từng người, ít nhất là 1 năm, trung bình 2 năm, có khi kéo dài tới 3 năm, nếu tái phát còn có thể dùng lại. Trước năm 2000, lamivudin được xem là thuốc đầu tay (rẻ tiền, dùng đường uống, tiện lợi). Nhưng hiện nay tỷ lệ kháng lamivudin lên  tới 70% (lamivudin bị kháng thuốc theo kiểu gen) nên hiện không được ưa dùng nhiều. Tuy nhiên, cũng có khoảng 20% người bệnh hầu như không bị kháng thuốc. Cần lưu ý điều này để có thể dùng lamivudin cho người có khả năng đáp ứng, nhất là với người kinh tế khó khăn (lamivudin vẫn là thuốc có giá rẻ).

2.2.2. Adefovir, entecavi, telbivudin: 

- Adefovir 10mg (Vỉ 10 viên. Hộp 3 vỉ. Chai 30 viên). Liều 10 mg, ngày 1 lần.

 - Entecavir (monohydrat) . Viên 0,5 mg dùng khi đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp). Liều khuyến cáo của entecavir cho người lớn và trẻ vị thành niên từ  16 tuổi trở lên bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính và chưa dùng nucleosid: 0,5 mg x 1 lần/ngày. Liều khuyến cáo của entecavir cho người lớn và trẻ vị thành niên từ 16 tuổi trở lên có tiền sử nhiễm virus viêm gan B huyết trong khi dùng lamivudin hoặc có đột biến kháng thuốc lamivudin: 1 mg x 1 lần/ngày.

          Thời gian đạt được mục tiêu điều trị ngắn hơn lamivudin. Tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn lamivudin và có hiệu quả với những người bệnh đã kháng với lamivudin.

2.2.3. Tenofovir: viên 300mg

- Liều 1 viên x 1 lần/ngày, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác

          Là thuốc mới nhất được EU (Mỹ) mới cho dùng năm 2008. Qua các nghiên cứu cho thấy tenofovir tốt hơn các thuốc trước đó cả về mức đạt được hiệu quả và  chưa bị kháng thuốc.

3. Dùng phối hợp thuốc:

          Mấy năm gần đây, có một số nghiên cứu phối hợp thuốc trong điều trị viêm gan siêu vi B.

 - Phối hợp chất tăng cường miễn dịch (interferon- pegylat) với chất kháng virut (lamivudin) cho kết quả tốt hơn dùng mỗi thứ riêng lẻ.

- Phối hợp hai chất kháng virut thì cho kết quả không đều. Chẳng hạn dùng lamivudin+ adefovir với người đã bị kháng lamivudin thì tính trên người dùng có 80% có đáp ứng, 80% giảm HBVDNA đến mức không phát hiện được, 84% ALT trở lại bình thường. Sau khi ngừng dùng 3 năm không nhận thấy có sự bùng nổ đảo ngược về virut hay lâm sàng  học, không hình thành sự đề kháng kiểu gen, không mất bù trừ ở người xơ gan. Nhưng có trường hợp không cho kết quả tốt hơn. Chẳng hạn: dùng lamivudin+ telbivudin thì tốt hơn dùng riêng lamivudin nhưng lại không tốt hơn dùng riêng telbivudin. Vì sự phối hợp chưa ổn định, hơn nữa làm tăng chi phí điều trị nên các nghiên cứu này chưa áp dụng lâm sàng.

4. Khi nào ngừng dùng thuốc

         Tải lượng HBV càng cao (số lượng bản sao HBVDNA/1ml máu lớn) thì nguy cơ xơ gan, ung thư gan càng lớn. Tải lượng HBV là yếu tố tiên đoán độc lập cho sự phát triển xơ gan, ung thư gan. Nồng độ ALT càng cao thì nguy cơ xơ gan, ung thư gan cũng càng lớn. Vì thế, khi điều trị viêm gan siêu vi B mạn, cần đưa HVNDNA về dưới ngưỡng và đưa ALT về mức bình thường mới ngừng thuốc. Sau khi ngưng thuốc, cần theo dõi định kỳ, kể cả người bệnh mà khi ngừng điều trị HBVDNA ở ngưỡng thấp.  

          Chỉ dùng thuốc khi hội đủ các tiêu chí (trường hợp 1) và ngừng điều trị  khi đạt mục đích điều trị. Ở các bệnh viện tuyến trên, thường xét nghiệm HBVDNA. Đây là chỉ số cho biết tình trạng sinh sản (nhân đôi tế bào) của virut. HBVDNA (+) chứng tỏ virus đang sinh sôi (khi điều trị HBVDNA thường giảm, lý tưởng là đạt đến mức không còn HBVDNA, nhưng trong thực tế chỉ có thể đạt được mức tối đa, tức là vẫn có thể còn HBVDNA nhưng không còn phát hiện được bằng các phương pháp thông thường). Có lúc HBVDNA chỉ giảm đến một mức nhất định. Ví dụ lúc đầu, HBVDNA = 200.000 bản sao/1ml máu, sau điều trị chỉ còn 300 bản sao/1ml máu thì coi như bệnh đã ổn định, có thể ngừng thuốc.

          Hiện có xuất hiện sự kháng thuốc, đặc biệt xuất hiện các chủng kháng thuốc đột biến gen.  Khi đã  điều trị đủ liệu trình, đạt kết quả, cho ngừng thuốc thì vẫn theo dõi định kỳ để xử lý việc bùng phát virut. Khi bị kháng thuốc, cần chấp nhận một liệu trình khác, không bi quan bỏ mặc vì có thể bột phát nguy hiểm. Không tự ý dùng thuốc cũng như tự ý bỏ dở điều trị, tự ý kéo dài thời gian điều trị. Trong quá trình điều trị, cần khám và xét nghiệm định kỳ. Trong trường hợp  không hoặc chưa dùng thuốc (trường hợp 2- 3- 4) thì cần hiểu rõ lời dặn thầy thuốc, tự theo dõi chặt chẽ, khi cần phải khám, xét nghiệm ngay (trường hợp 3- 4).

          Hiện có nhiều loại thuốc được đánh giá là có hiệu năng, nhưng khác nhau về mức đạt được hiệu quả, sự kháng thuốc, thời gian điều trị, giá cả. Khi thảo luận, người bệnh cần  nghe đủ các thông tin, trình bày nguyện vọng để thầy thuốc căn cứ vào đó và tình trạng bệnh mà chọn liệu trình thích hợp.

Hình 2. Các thành phần kháng nguyên của virus viêm gan B

5. chú giải:

          Một khi đã bị nhiễm HBV, do vòng đời của virus này có giai đoạn ở dạng cccDNA trong nhân tế bào giúp cho HBV tồn tại trong cơ thể hầu như suốt đời. Sự tồn tại HBV trong cơ thể ở các dạng lâm sàng khác nhau là do cân bằng động về mối tương tác giữa virus, tế bào gan và hệ thống miễm dịch của cơ thể. Nhiễm HBV từ tuổi trẻ thơ, diễn tiến tự nhiên lần lượt sẽ trải qua 3 pha là:

- Pha dung nạp miễn dịch

- Pha thải loại miễn dịch và

- Pha mang HBV không hoạt động.

5.1. Đặc điểm của pha dung nạp miễn dịch (pha 1):

          Pha 1 là hệ thống miễn dịch của bệnh nhân không xem HBV như kẻ lạ xâm nhập nên virus tăng sinh không bị kiềm chế. Trong pha này số lượng virus thường rất cao >2x10⁶ IU/ml (>10⁷ cps/ml), có HBeAg dương tính (chỉ dấu huyết thanh của virus tăng sinh) nhưng ALT liên tục bình thường, gan không có hoặc chỉ có tổn thương tối thiểu nhưng tính lây nhiễm rất cao. Chuyển huyết thanh HBeAg về âm tính tự nhiên trong pha này rất thấp gần như không xẩy ra.

          Khảo sát ở Việt nam, pha này thường kéo dài khoảng 20 đến 25 năm [6] và không có chỉ định điều trị. Nhiễm HBV ở tuổi vị thành niên hay người lớn có thể không có pha này hoặc pha này chỉ xẩy ra trong một thời gian ngắn.

5.2. Đặc điểm của pha thải loại miễn dịch (pha 2)

          Pha 2 là lúc này hệ thống miễn dịch của bệnh nhân bắt đầu chống lại HBV mà biểu hiện tên lâm sàng bằng giảm lượng HBV-DNA (so với pha 1) nhưng hầu hết vẫn ở mức >10⁵ cps/ml, HBeAg vẫn dương tính, ALT tăng cao hoặc đôi khi có thể giao động, mô gan có tổn thương viêm và hoại tử và quá trình xơ hóa bắt đầu. Pha này  kết thúc bằng việc chuyển đối huyết thanh HBeAg về âm tính với xuất hiện đột biến PC (tiền lõi) hay/và BCP.

          Pha thải loại miễn dịch càng dài và cường độ càng cao thì tốn thương viêm hoại tử và quá trình xơ hóa gan càng nhanh và để lại nhiều hậu quả dù có chuyển sang pha mang HBV không hoạt động. Chính vì vậy mà trong pha thải loại miễn dịch nếu kéo dài thì có chỉ định điều trị đặc hiệu. Chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên trong pha này tương đối cao vào khoảng 10% năm.

5.3. Pha mang HBV không hoạt động (pha 3)

          Pha 3 có đặc điểm là HBeAg âm tính và xuất hiện anti-HBe; lượng HBV-DNA thấp từ mức không phát hiện đến <10⁴ cps/ml. Về bệnh sinh, lúc này hệ thống miễn dịch đã kiểm soát được HBV. Tổn thương gan để lại do pha thải loại miễn dịch nhiều hay ít nhưng không hoặc hầu như không có tổn thương đang tiến triển thêm. Vì vậy khi chuyển sang pha mang HBV không hoạt động mà gan còn ít bị tổn thương thì tiên lượng lâu dài là tương đối tốt, biến chứng thấp. Không có chỉ định điều trị đặc hiệu trong pha này.

          Từ pha 3 này, bệnh cảnh lâm sàng có thể xuất hiện theo 2 hướng hoặc thuận lợi là mất HBsAg với tỷ lệ thấp từ 0,5% đến 2% mỗi năm hoặc theo hướng xấu đi tức là virus tái hoạt dưới thể viêm gan B có HBeAg âm tính hoăc quay trở về thể viêm gan B có HBeAg dương tính. Trong tình trạng tái hoạt động này có chỉ định đặc trị  HBV.

          Chính vì các diễn biến này mà một số tác giả xem diễn tiến tự nhiên của VGV B có 4 hay 5 pha (pha 4 và pha 5 là pha virus tái hoạt dưới thể viêm gan B có HBeAg âm tính hoăc quay trở về thể viêm gan B có HBeAg dương tính) mà không nhất thiết tiếp diễn nhau.

         Xuất hiện xơ gan và ung thư gan (HCC) trong quá trình diễn tiến tự nhiên của bệnh nhân nhiễm HBV. Tỷ lệ biến chứng xơ gan xẩy ra trên bệnh nhân nhiểm mạn tính khoảng 2% năm và và HCC vào khoảng 0,5% năm. Tỷ lệ này tăng lên trên bệnh nhân có tuổi cao, nam giới, HBeAg dương tính, hay chuyển đổi huyết thanh HBeAg về âm tính xẩy ra muộn sau 40 tuổi, ALT cao và đặc biệt là khi có tải lương HBV-DNA >10⁴cps/ml. Với HCC thì một khi đã có xơ gan tỷ lệ biến chứng thành HCC tăng cao gấp 10 lần ( 3% đến 6% năm) so với bệnh nhân chưa có xơ gan. Cần lưu ý là ở bệnh nhân VGV B, HCC có thể xẩy ra trên bệnh nhân chưa có xơ gan với tỷ lệ đáng kể, khoảng 30%. Do đó, theo dõi phát hiện sơm HCC phải thực hiện trên cả bệnh nhân chưa có xơ gan.